Ticagrelor: một kháng sinh loại mới?

Chất ức chế tiểu cầu ticagrelor (Brilinta / Brilique, AstraZeneca) đã được chứng minh hoạt tính diệt khuẩn chống lại vi khuẩn gram dương kháng kháng sinh gây ra mối đe dọa đối với sức khỏe con người, bao gồm cả Staphylococcus aureus kháng methicillin (methicillin-resistant Staphylococcus aureus -MRSA) và có thể đại diện cho một loại kháng sinh mới chống lại các chủng staphylococci hoặc enterococci đa kháng thuốc, nghiên cứu mới khuyến cáo

Những phát hiện được công bố trực tuyến ngày 8 tháng 5 trong một nghiên cứu trên JAMA Cardiology.

"Các đặc tính kháng khuẩn của ticagrelor dường như không liên quan đến hoạt động kháng tiểu cầu của nó và khôngđược thấy với các chất chống kết tập tiểu cầu khác, như clopidogrel hoặc prasugrel. Hơn nữa, chúng xuất hiện như trung gian thông qua một cơ chế mới lạ khác. Bác sĩ Patrizio Lancellotti, Bệnh viện Đại học Liege, Bỉ, nói với Medscape Medical News.

"Cơ chế mới này có khả năng mở ra cơ hội cho một nhóm kháng sinh mới, có nhu cầu khẩn cấp, vì nhiều vi khuẩn đang trở nên kháng các thuốc hiện có", ông nói thêm.

Các nhà nghiên cứu cho biết các kết quả của họ cần được nghiên cứu thêm, bao gồm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hoạt động bảo vệ của ticagrelor với các thuốc chống tiểu cầu khác chống lại nhiễm vi khuẩn gram dương ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch.

Họ khuyến cáo rằng tác dụng kháng tiểu cầu và kháng khuẩn kép của ticagrelor có thể làm cho nó vượt trội hơn so với các thuốc chống tiểu cầu ức chế P2Y12 khác ở những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch có nguy cơ nhiễm khuẩn gram dương, như viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn. Họ cũng chỉ ra rằng loại thuốc này có thể được sử dụng trong lớp phủ polymer của các thiết bị tim cấy ghép để giảm nguy cơ nhiễm trùng.

Các nhà nghiên cứu đã thực hiện nghiên cứu của họ sau khi nhận thấy rằng trong số những bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp tính và nhiễm trùng phổi đang được chăm sóc đặc biệt, sự sống sót xuất hiện nhiều hơn với ticagrelor so với một chất chống kết tập tiểu cầu khác.

Các tác giả báo cáo kết quả từ một phân tích của thử nghiệm PLATO, liên quan đến bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Trong phân tích đó, nguy cơ tử vong liên quan đến nhiễm trùng là thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng ticagrelor so với những người được điều trị bằng clopidogrel (Plavix, Sanofi-Aventis). Gần đây, trong nghiên cứu XANTHIPPE về tác dụng kháng tiểu cầu có thể có đối với viêm và đáp ứng miễn dịch, sử dụng ticagrelor có liên quan đến cải thiện chức năng phổi ở bệnh nhân nhập viện vì viêm phổi.

"Do đó, chúng tôi muốn điều tra xem liệu ticagrelor hoặc chất chuyển hóa của nó có đặc tính kháng khuẩn hay không", Lancellotti nói.

Họ nói rằng vì cơ chế kháng khuẩn khác biệt với hoạt tính kháng tiểu cầu, nên có khả năng có một loạt các kháng sinh có nguồn gốc từ ticagrelor, không có hoạt tính kháng tiểu cầu, để sử dụng chống tụ cầu khuẩn đa kháng thuốc hoặc enterococci.

Tử vong liên quan đến nhiễm trùng thấp hơn

Các nhà nghiên cứu đã thực hiện một loạt các nghiên cứu in vitro và phát hiện ra rằng loại thuốc này có hoạt tính cao chống lại S aureus, bao gồm MRSA.

"MRSA là một vấn đề lớn, với rất ít loại thuốc có sẵn để điều trị, nhưng trong phòng thí nghiệm, ticagrelor đã tiêu diệtMRSA nhanh hơn vancomycin", Lancellotti lưu ý.

"Nó cũng cho thấy hoạt động tốt chống lại Enterococcus, nhóm vi khuẩn có thể gây viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩnhoặc nhiễm khuẩn các thiết bị tim và thường có khả năng kháng lại kháng sinh cao nên có thể rất khó điều trị", ông nói thêm.

Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng ticagrelor và chất chuyển hóa của nó, AR-C124910, đã chứng minh hoạt tính diệt khuẩn đối với tất cả các chủng gram dương đã được thử nghiệm, bao gồm các chủng kháng qua trung gian glycopeptide S aureus (GISA), Staphylococcus cholermidis (MRSE), MRSA, và  E faecalis kháng vancomycin (VRE).

Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu là 20 μg / mL so với S aureus nhạy cảm với methicillin (MSSA), GISA, MRSA và VRE; 30 μg / mL so với MRSE; và 40 μg / mL so với E faecalis và S agalactiae.

Ở nồng độ diệt khuẩn tối thiểu, ticagrelor vượt trội hơn vancomycin, với việc tiêu diệt nhanh chóng các mẫu nuôi cấy MRSA ở giai đoạn lũy thừa muộn (thời gian tiêu diệt 99,9% lượng tiêm ban đầu, 2 giờ). Hoạt tính diệt khuẩn tương tự như hoạt tính của kháng sinh mới, daptomycin (Cubicin, Merck), được giới thiệu gần đây chống lại các chủng S aureus kháng thuốc.

Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu của ticagrelor (10 μg / mL) kết hợp với vancomycin (4 μg / mL) đã tiêu diệt khoảng 50% lượng chủng MRSA ban đầu, cho thấy hoạt động hiệp đồng. Ticagrelor cũng làm tăng hoạt tính diệt khuẩn của rifampin (nhiều nhãn hiệu), ciprofloxacin (nhiều nhãn hiệu) và vancomycin (nhiều nhãn hiệu) trong xét nghiệm khuếch tán đĩa.

Các kết quả khác cho thấy ticagrelor có hiệu quả chống lại màng sinh học, ma trận do vi khuẩn tạo ra để bảo vệ chúng khỏi kháng sinh. "Staphylococcus đặc biệt hiệu quả trong việc tạo ra màng sinh học, đó là một lý do tại sao nó rất khó điều trị", Lancellotti nhận xét.

Ticagrelor ức chế sự hình thành màng sinh học MRSA, MRSE và VRE theo cách phụ thuộc vào liều. Khối lượng màng sinh học đã giảm hơn 85% sau khi tiếp xúc với ticagrelor 20 μg / mL, các nhà nghiên cứu báo cáo. Ở chuột, liều uốngthuốc kháng tiểu cầu thông thường của ticagrelor đã ức chế sự tăng trưởng của màng sinh học trên mô cấy ghép bị nhiễm S aureus và thuốc ức chế sự phát tán của vi khuẩn đến các mô xung quanh, họ nói thêm

Họ lưu ý rằng mặc dù nồng độ diệt khuẩn sẽ không đạt được một cách có hệ thống ở những bệnh nhân dùng liều ticagrelor điển hình để điều trị bệnh tim mạch, hoạt động kháng khuẩn tại các vị trí nhiễm trùng vẫn có thể đạt được thông qua việc tích lũy thuốc, có thể hướng tiểu cầu, tại chỗ

"Liều ticagrelor thích hợp nhất cho tác dụng kháng khuẩn là quá cao đối với tác dụng kháng tiểu cầu của nó, vì vậy nó sẽ có nguy cơ chảy máu cao", Lancellotti nói với tờ Medscape Medical News. "Vì vậy, để đạt được hiệu quả kháng khuẩn mà không bị chảy máu, chúng tôi đã thay đổi phân tử ticagrelor một chút để nó mất tác dụng kháng tiểu cầu nhưng vẫn giữ tác dụng kháng khuẩn. Chúng tôi cũng đang nghiên cứu các hợp chất khác nhau dựa trên ticagrelor."

Ông nói thêm rằng trong tương lai, các nhà nghiên cứu muốn thấy nhiều dữ liệu hơn từ các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn của ticagrelor đặc biệt liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng. "Các cơ quan đăng ký trong thế giới thực của bệnh nhân sử dụng thuốc cũng sẽ mong muốn xem liệu họ có bị nhiễm trùng ít hơn so với các bệnh nhân tương tự dùng các thuốc chống tiểu cầu khác hay không", ông nói.

JAMA Cardiol. Published online May 8, 2019

https://www.medscape.com/viewarticle/913103

Nguồn: Bệnh Viện Tim Hà Nội